Vista global del rol del eje neuroendocrino en el envejecimiento
El llamado “eje hipotálamo-hipofisario” está formado por el hipotálamo, una región del sistema nervioso central, que regula el funcionamiento de la glándula hipófisis, que segrega hormonas especiales que a su vez controlan la producción de las hormonas que se producen en otras áreas del organismo. Estas hormonas “periféricas” influyen a su vez, por un mecanismo de retroalimentación, en la producción de las hormonas de la hipófisis.
Esto funciona, grosso modo, de la siguiente manera: Supongamos, por ejemplo, que la glándula tiroides está produciendo menos hormona tiroidea de la que el organismo necesita. Esto es “detectado” por el hipotálamo, que le “indica” a la hipófisis que produzca una hormona especial llamada “TSH”, cuya función es estimular a la glándula tiroides para que produzca más hormona tiroidea. En respuesta a esta estimulación, la tiroides comienza a producir más hormonas, hasta que las mismas llegan a los niveles requeridos. Cuando esto ocurre, el eje hipotálamo-hipofisario nuevamente lo detecta, y hace que la hipófisis disminuya la producción de TSH para que la tiroides no se siga estimulando y no se produzcan hormonas tiroideas en exceso.
A este proceso por el que los niveles de hormonas periféricas (tiroideas en este caso) afectan la actividad del eje hipotálamo-hipofisario es a lo que se llama “retroalimentación”. La sincronía entre todos los componentes de este sistema es una de las características fundamentales del eje neuroendocrino que se ven afectadas por el envejecimiento, y afecta a las tres “áreas” principales del “envejecimiento hormonal”: el eje somático o GH-IGF-I (produciendo la llamada somatopausia), el eje gonadal o de las hormonas y órganos sexuales (gonadopausia), y la secreción de andrógenos por las glándulas suprarrenales (adrenopausia). En este último caso, los estudios epidemiológicos revelan la disminución constante de la secreción de andrógenos (DHEA y DHEA-S) en hombres y mujeres mayores, aunque no se conoce el origen de este agotamiento en la función de la zona adrenal de las glándulas suprarrenales.
Rol del sistema neuroendocrino en la variabilidad biológica del envejecimiento
La notable variabilidad en el estado del organismo de la población que envejece sanamente, y en la progresión de enfermedades relacionadas con el envejecimiento, (como por ejemplo la osteopenia, y los desórdenes cognitivos) pueden reflejar, en parte, las variaciones que naturalmente se dan en el producto final de la acción de los genes implicados. Por ejemplo, la diversidad molecular en el receptor glucocorticoide (la parte de las células -producida por la presencia de un gen específico- a la que se van a unir los corticoides para poder actuar), puede influenciar los efectos de los corticoides sobre los distintos tejidos. En otras palabras: en dos personas sanas distintas, el mismo nivel de corticoides puede tener efectos diferentes porque los receptores sobre los que actúan son también diferentes en cada una de esas personas, pese a que en ambas el gen que “produce” dichos receptores es normal.
De hecho, se piensa que estos polimorfismos en otro receptor, el receptor IGF-I, podían ser relevantes para explicar las diferencias interindividuales en la atrofia de los tejidos que se produce durante el envejecimiento.
Modelos de envejecimiento animal
La tortuga y la langosta exhiben, sorprendentemente, pocos signos de envejecimiento, aunque todavía no se sabe bien por qué razones. En las moscas comunes, la activación del gen “Matusalén” conlleva una extensión de la longevidad de aproximadamente 30%.
En las ratas de laboratorio, el “rejuvenecimiento” se puede estimular por sustancias llamadas apolipoproteínas (Apo) E-3 y E-4, cuya producción se incrementa por los estrógenos. En los ratones transgénicos a los que se anuló la capacidad de producir Apo-E, en cmbio, esta respuesta a los estrógenos no se produce. Este descubrimiento abona las suposiciones sobre el importante papel que jugarían los estrógenos en la prevención del envejecimiento neuronal y la enfermedad de Alzheimer.
Los estrógenos también jugarían un importante papel en la plasticidad neuronal (característica de un cerebro “joven”) induciendo la producción de proteínas especiales en los astrocitos (células que forman parte del sistema nervioso) e interviniendo en el funcionamiento de las neuronas que forman parte del eje neuroendocrino (sobre todo las neuronas relacionadas con el control de la secreción de hormonas sexuales). Esta respuesta de estas neuronas a los estrógenos se iría perdiendo con la edad.
Ritmos neuroendocrinos en el envejecimiento
Normalmente, la producción de hormonas se realizan en forma rítmica: hay ciertos momentos del día en que una hormona determinada se produce en mayor cantidad, y otros momentos en que su producción disminuye al mínimo. Estos ritmos neuroendocrinos se alteran con el envejecimiento.
Por ejemplo, aunque el papel de la melatonina en el envejecimiento humano aún no se conoce, la secreción máxima, durante la noche, de melatonina, disminuye en aproximadamente un 50% durante el envejecimiento. Otros centros del sistema nervioso central relacionados con los ritmos biológicos, como los núcleos supraquiasmáticos, muestran alteraciones durante el envejecimiento, según lo refleja el cambio de ritmos de 24 horas de hormonas como la GH, prolactina, cortisol, TSH y LH. Por ejemplo, entre la edad de 18 a 80 años, la secreción del cortisol, controlada por otra hormona llamada ACTH, se va adelantando (es decir, que el pico de secreción se va produciendo cada vez más temprano, en lo que se llama “avance de fase”), mientras que la caída vespertina en sus niveles es mayor, y las variaciones a lo largo del día más pequeñas. Variaciones similares se dan en el caso de otras hormonas, como la TSH y la GH.
Como resultante de este proceso, otros procesos orgánicos que también se presentan en forma rítmica (como la temperatura) muestran también avances de fase y disminución de la amplitud de las variaciones. Estas variaciones en los ritmos biológicos normales (los ritmos circadianos) se relacionan, por ejemplo, con un riesgo mayor de sufrir arritmias o infarto de miocardio. El conocimiento de los mismos ha dado lugar, por otra parte, al desarrollo de la llamada “cronofármacoterapia”, que es la administración de un determinado medicamento en función del ciclo circadiano del paciente, en un esfuerzo por evitar los efectos colaterales y aumentar la eficacia de la medicación.
Los ritmos de sueño en el envejecimiento
En los adultos mayores, son evidentes los problemas de sueño: fragmentación del sueño, aumento del tiempo necesario para conciliar el sueño, y disminución de una etapa fundamental del sueño normal, llamada REM.
Algunas sustancias que estimulan la secreción de la hormona GH pueden inducir el sueño en las ratas, los conejos, y los seres humanos. Por su parte, drogas como el gamma-hidroxibutirato y la ritanserina, pueden inducir tanto el sueño como la secreción de GH, por lo menos en los adultos jóvenes, lo que hace suponer que hay una relación entre el sueño y la GH. De manera inversa, el sueño poco profundo y desordenado que se asocia con las apneas de sueño, suprimen la secreción de GH.
Esta relación normal entre el sueño profundo y la secreción de GH, se puede ver erosionada durante el envejecimiento. Por otro lado, la privación de sueño en hombres jóvenes se acompaña de los mismos fenómenos neuroendocrinos y metabólicos que se presentan en el envejecimiento, como niveles elevados de cortisol, mayor tono del sistema nervioso simpático, y menor tolerancia a la glucosa.
El llamado “eje hipotálamo-hipofisario” está formado por el hipotálamo, una región del sistema nervioso central, que regula el funcionamiento de la glándula hipófisis, que segrega hormonas especiales que a su vez controlan la producción de las hormonas que se producen en otras áreas del organismo. Estas hormonas “periféricas” influyen a su vez, por un mecanismo de retroalimentación, en la producción de las hormonas de la hipófisis.
Esto funciona, grosso modo, de la siguiente manera: Supongamos, por ejemplo, que la glándula tiroides está produciendo menos hormona tiroidea de la que el organismo necesita. Esto es “detectado” por el hipotálamo, que le “indica” a la hipófisis que produzca una hormona especial llamada “TSH”, cuya función es estimular a la glándula tiroides para que produzca más hormona tiroidea. En respuesta a esta estimulación, la tiroides comienza a producir más hormonas, hasta que las mismas llegan a los niveles requeridos. Cuando esto ocurre, el eje hipotálamo-hipofisario nuevamente lo detecta, y hace que la hipófisis disminuya la producción de TSH para que la tiroides no se siga estimulando y no se produzcan hormonas tiroideas en exceso.
A este proceso por el que los niveles de hormonas periféricas (tiroideas en este caso) afectan la actividad del eje hipotálamo-hipofisario es a lo que se llama “retroalimentación”. La sincronía entre todos los componentes de este sistema es una de las características fundamentales del eje neuroendocrino que se ven afectadas por el envejecimiento, y afecta a las tres “áreas” principales del “envejecimiento hormonal”: el eje somático o GH-IGF-I (produciendo la llamada somatopausia), el eje gonadal o de las hormonas y órganos sexuales (gonadopausia), y la secreción de andrógenos por las glándulas suprarrenales (adrenopausia). En este último caso, los estudios epidemiológicos revelan la disminución constante de la secreción de andrógenos (DHEA y DHEA-S) en hombres y mujeres mayores, aunque no se conoce el origen de este agotamiento en la función de la zona adrenal de las glándulas suprarrenales.
Rol del sistema neuroendocrino en la variabilidad biológica del envejecimiento
La notable variabilidad en el estado del organismo de la población que envejece sanamente, y en la progresión de enfermedades relacionadas con el envejecimiento, (como por ejemplo la osteopenia, y los desórdenes cognitivos) pueden reflejar, en parte, las variaciones que naturalmente se dan en el producto final de la acción de los genes implicados. Por ejemplo, la diversidad molecular en el receptor glucocorticoide (la parte de las células -producida por la presencia de un gen específico- a la que se van a unir los corticoides para poder actuar), puede influenciar los efectos de los corticoides sobre los distintos tejidos. En otras palabras: en dos personas sanas distintas, el mismo nivel de corticoides puede tener efectos diferentes porque los receptores sobre los que actúan son también diferentes en cada una de esas personas, pese a que en ambas el gen que “produce” dichos receptores es normal.
De hecho, se piensa que estos polimorfismos en otro receptor, el receptor IGF-I, podían ser relevantes para explicar las diferencias interindividuales en la atrofia de los tejidos que se produce durante el envejecimiento.
Modelos de envejecimiento animal
La tortuga y la langosta exhiben, sorprendentemente, pocos signos de envejecimiento, aunque todavía no se sabe bien por qué razones. En las moscas comunes, la activación del gen “Matusalén” conlleva una extensión de la longevidad de aproximadamente 30%.
En las ratas de laboratorio, el “rejuvenecimiento” se puede estimular por sustancias llamadas apolipoproteínas (Apo) E-3 y E-4, cuya producción se incrementa por los estrógenos. En los ratones transgénicos a los que se anuló la capacidad de producir Apo-E, en cmbio, esta respuesta a los estrógenos no se produce. Este descubrimiento abona las suposiciones sobre el importante papel que jugarían los estrógenos en la prevención del envejecimiento neuronal y la enfermedad de Alzheimer.
Los estrógenos también jugarían un importante papel en la plasticidad neuronal (característica de un cerebro “joven”) induciendo la producción de proteínas especiales en los astrocitos (células que forman parte del sistema nervioso) e interviniendo en el funcionamiento de las neuronas que forman parte del eje neuroendocrino (sobre todo las neuronas relacionadas con el control de la secreción de hormonas sexuales). Esta respuesta de estas neuronas a los estrógenos se iría perdiendo con la edad.
Ritmos neuroendocrinos en el envejecimiento
Normalmente, la producción de hormonas se realizan en forma rítmica: hay ciertos momentos del día en que una hormona determinada se produce en mayor cantidad, y otros momentos en que su producción disminuye al mínimo. Estos ritmos neuroendocrinos se alteran con el envejecimiento.
Por ejemplo, aunque el papel de la melatonina en el envejecimiento humano aún no se conoce, la secreción máxima, durante la noche, de melatonina, disminuye en aproximadamente un 50% durante el envejecimiento. Otros centros del sistema nervioso central relacionados con los ritmos biológicos, como los núcleos supraquiasmáticos, muestran alteraciones durante el envejecimiento, según lo refleja el cambio de ritmos de 24 horas de hormonas como la GH, prolactina, cortisol, TSH y LH. Por ejemplo, entre la edad de 18 a 80 años, la secreción del cortisol, controlada por otra hormona llamada ACTH, se va adelantando (es decir, que el pico de secreción se va produciendo cada vez más temprano, en lo que se llama “avance de fase”), mientras que la caída vespertina en sus niveles es mayor, y las variaciones a lo largo del día más pequeñas. Variaciones similares se dan en el caso de otras hormonas, como la TSH y la GH.
Como resultante de este proceso, otros procesos orgánicos que también se presentan en forma rítmica (como la temperatura) muestran también avances de fase y disminución de la amplitud de las variaciones. Estas variaciones en los ritmos biológicos normales (los ritmos circadianos) se relacionan, por ejemplo, con un riesgo mayor de sufrir arritmias o infarto de miocardio. El conocimiento de los mismos ha dado lugar, por otra parte, al desarrollo de la llamada “cronofármacoterapia”, que es la administración de un determinado medicamento en función del ciclo circadiano del paciente, en un esfuerzo por evitar los efectos colaterales y aumentar la eficacia de la medicación.
Los ritmos de sueño en el envejecimiento
En los adultos mayores, son evidentes los problemas de sueño: fragmentación del sueño, aumento del tiempo necesario para conciliar el sueño, y disminución de una etapa fundamental del sueño normal, llamada REM.
Algunas sustancias que estimulan la secreción de la hormona GH pueden inducir el sueño en las ratas, los conejos, y los seres humanos. Por su parte, drogas como el gamma-hidroxibutirato y la ritanserina, pueden inducir tanto el sueño como la secreción de GH, por lo menos en los adultos jóvenes, lo que hace suponer que hay una relación entre el sueño y la GH. De manera inversa, el sueño poco profundo y desordenado que se asocia con las apneas de sueño, suprimen la secreción de GH.
Esta relación normal entre el sueño profundo y la secreción de GH, se puede ver erosionada durante el envejecimiento. Por otro lado, la privación de sueño en hombres jóvenes se acompaña de los mismos fenómenos neuroendocrinos y metabólicos que se presentan en el envejecimiento, como niveles elevados de cortisol, mayor tono del sistema nervioso simpático, y menor tolerancia a la glucosa.
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